Inflammation chronique et aïgue : pourquoi faut-il connaître la différence ? : (abonnez-vous au podcast ici)
J’ai reçu une question il y a quelques jours que j’ai trouvé vraiment intéressante, parce qu’elle soulève un débat qui est très important aujourd’hui dans le domaine du soin, de la santé, de la prévention des maladies dégénératives. Je vous lis la question :
« tu nous répètes souvent que de nombreuses plantes sont anti-inflammatoires et qu’il faut calmer l’inflammation, mais l’inflammation n’est-elle pas utile et nécessaire dans le processus de réparation et de guérison ? »
C’est une excellente question. On va parler d’inflammation, on va voir qu’il y a plusieurs types, on va voir quand agir et quand laisser faire, et on va bien sûr parler de stratégies à base de plantes pour aider la situation.
Je vais définir deux types qu’il faut bien arriver à cerner : l’inflammation aiguë et l’inflammation chronique : l’inflammation aiguë est en général constructive et utile, l’inflammation chronique est plutôt destructive.
L'inflammation aiguë, différente de l'inflammation chronique
Parlons donc d’inflammation.
On commence par une forme d’inflammation qui a toujours fait partie de notre histoire. L’inflammation aiguë. C’est un phénomène qui a un début, un milieu et une fin. C’est une inflammation qui va en général durer quelques jours, et elle va s’éteindre toute seule. On dit que c’est un phénomène auto-limitant. Ça veut dire que le système immunitaire sait comment la démarrer, la continuer aussi longtemps que nécessaire, puis l’arrêter lorsque le travail est terminé.
Le but de l’inflammation aiguë, c’est la réparation des tissus. Et ce qui va la démarrer, c’est une irritation, une blessure, ou une infection.
On s’est blessé par exemple, on s’est donné un coup, on s’est fait une entorse. La blessure peut être intérieure ou extérieure. Peu importe, tout commence avec des tissus et des cellules qui ont été brisées ou infectées.
Et supposons qu’on parle d’une blessure par exemple, exposée à l’air, contrairement à une entorse qui est à l’intérieur du corps. On se blesse, des cellules sont endommagées, des pathogènes arrivent sur le site de la blessure. On a à la fois blessure et infection, et on va voir apparaître une réaction inflammatoire très marquée. Ceci va s’exprimer d’une manière que vous connaissez bien avec 4 signes spécifiques, et on utilise souvent les noms latins pour s’en souvenir.
Rubor, Calor, Dolor et Tumor.
Rubor c’est rougeur.
Calor c’est chaleur.
Dolor c’est douleur.
Tumor c’est gonflement, pensez à tumeur qui à la base signifie « augmentation de volume d'un tissu » tout simplement. Tumor, c’est le phénomène d’œdème qu’on observe lorsque la zone est enflammée, ça gonfle.
Ces signes vont apparaître localement, à l’endroit de la blessure ou de l’infection. Et on va voir comment on peut expliquer ces 4 manifestations d’un point de vue physiologique.
Inflammation aiguë pour réparer les tissus
Lorsqu’une cellule est endommagée, elle va libérer des molécules qui sont appelées cytokines. Ce sont des messagers utilisés par le système immunitaire pour gérer l’inflammation. Ces messagers ont des noms : histamine, prostaglandines, etc.
Ils sont pro-inflammatoires, donc ils vont démarrer et entretenir le processus d’inflammation.
Ils vont stimuler les vaisseaux sanguins qui sont à proximité pour qu’ils se dilatent, pour apporter plus de sang, car le sang va être nécessaire pour réparer la zone. Le sang apporte aussi des globules blancs, il apporte de l’oxygène et des nutriments. Et qui dit plus de sang, dit bien sûr rougeur et chaleur, le sang artériel est rouge et chaud. Les petits vaisseaux vont aussi devenir perméable.
Plutôt que de garder le fluide à l’intérieur des vaisseaux, ils vont laisser les fluides s’échapper dans les tissus. Ce qui entraine le gonflement, l’œdème. Les globules blancs, qui circulent dans le sang, vont pouvoir sortir des vaisseaux au travers de petites cryptes qui se sont ouvertes dans la paroi des vaisseaux. On va donc baigner la zone de liquide réparateur.
Les globules blancs vont venir détruire les pathogènes qui sont potentiellement présents. Ils vont aussi digérer les débris des cellules qui ont été endommagées, ils sont un peu comme de petits aspirateurs qui vont nettoyer la zone. Ils vont sécréter, eux aussi, des cytokines inflammatoires. Donc au plus il y a de débris à nettoyer et de pathogènes, au plus l’inflammation va augmenter.
Tout ce processus est très pro-oxydant, c’est-à-dire qu’il va libérer des radicaux libres, ça fait partie du processus normal et ça ne va durer que quelques jours. Et de toute manière les globules blancs ont besoin de ces radicaux libres pour faire leur travail.
Il y aura aussi fabrication d’une barrière de fibrine, pour isoler cette zone temporairement et empêcher que des toxines n’atteignent tout le système. Donc vous voyez comme c’est sophistiqué, on isole la zone pour qu’elle puisse se réparer sans affecter les autres zones de notre corps au cas où il y ait toxicité localement.
C’est d’une sophistication incroyable.
Inflammation aiguë ou inflammation chronique : la douleur
On n’a pas parlé de la douleur. Dans nos tissus, nous avons des terminaisons nerveuses. Elles sont partout. Et lorsque certaines cytokines pro-inflammatoire comme les prostaglandines, ou certains déchets bactériens atteignent ces terminaisons nerveuses, devinez ce qu’il se passe ? Inflammation aiguë ou inflammation chronique : le nerf va envoyer un signal électrique jusqu’au cerveau.
Et à ce moment-là, on va ressentir la douleur. Le but de la douleur, c’est pas de nous pourrir la vie. C’est d’attirer notre attention pour qu’on arrête nos activités (qui ont peut-être provoquées le problème) et qu’on s’occupe de la zone en question, tout simplement. Parfois la douleur et le gonflement est tel qu’on ne peut plus bouger, dans le cas d’une entorse par exemple, on ne peut plus poser le pied pendant quelques jours. Et c’est le but. C’est ce qui va permettre à la zone de se réparer.
Et puis au fur et à mesure que les tissus se réparent, notre corps va commencer à fabriquer des messagers anti-inflammatoires, on les appelle cytokines anti-inflammatoires, il y en a plusieurs, et leur but est d’inhiber la synthèse des cytokines pro-inflammatoire, comme l’interleukine-1, le facteur de nécrose tumorale, ou d’autres cytokines.
Donc vous voyez ici un bal très complexe entre des pédales d’accélération et des pédales de frein, qui font qu’au final, le système va s’autoréguler et retourner vers un état de calme et d’absence d’inflammation lorsque le travail est fini.
Il faut bien comprendre une chose : l’inflammation aiguë est la seule manière de réparer une blessure ou un traumatisme. Notre corps n’a pas d’autre manière. C’est une manière rapide et efficace. Alors oui, il y a des symptômes, en général des douleurs, mais il y a un début, un milieu et une fin. En général, la zone sera réparée, avec de petites cicatrices, de petites fibrosités… et parfois des fibrosités un peu plus importantes en fonction du lieu et de l’intensité de l’inflammation… une perte de cellules fonctionnelles aussi, mais dans l’ensemble, il n’y a pas plus efficace comme processus.
Inflammation aiguë, soulager mais ne pas bloquer
Que faire pour agir sur cette inflammation aigue ? Alors tout d’abord, je vous rappelle que je ne suis ni médecin, ni pharmacien, et qu’on parle ici de situations qui peuvent nécessiter une intervention médicale, donc allez toujours consulter dans le doute, bien évidemment.
Retour à la question, faut-il intervenir ? Si possible, mieux vaut ne pas intervenir.
Mais parfois il est nécessaire de le faire, si la douleur est telle que la personne ne peut plus la tolérer par exemple, ou que la personne n’arrive plus à dormir à cause de l’inconfort. Car la perte de sommeil va grandement affecter notre capacité de réparation, donc c’est un équilibre, rien n’est blanc et noir. Soulager mais pas bloquer serait idéal. Et là, dans ce contexte, les plantes médicinales peuvent s’avérer très utiles car justement, dans les plages d’utilisation normale, elles ont tendance à équilibrer sans bloquer.
Lorsqu’on parle de blessures de la peau ou des muqueuses, dans le monde des plantes, nous avons plusieurs options. Je vous ai souvent parlé des plantes riches en tanins qui vont venir tanner les tissus, les resserrer, aider à la réparation, détruire certains pathogènes au passage.
Si on parle d’une inflammation aigue du milieu intestinal, elles vont freiner les diarrhées. Si on parle du milieu vaginal, elles vont freiner les écoulements et calmer les brûlures. On peut les appliquer dans certaines zones très rouges et enflammées comme l’œil sous forme d’infusions ou d’hydrolats. On a déjà parlé de ces plantes astringentes, feuilles de ronce ou de noisetier, écorce de chêne, l’aigremoine, le plantain, etc.
Quelles plantes pour l'inflammation aiguë ?
Nous avons les plantes fortement aromatiques comme le thym, l’origan, la sarriette et bien d’autres qui ont un pouvoir fortement désinfectant et qui vont aider le corps à éliminer les pathogènes. Si vous vous êtes abimé un muscle, vous savez que des préparations comme le baume du tigre (ici la recette du baume du tigre fait maison) qui sont très aromatiques, très balsamiques, vont détendre un peu la zone, calmer le gonflement, calmer la douleur et l’inflammation. Donc on calme, on module histoire de rendre la situation un peu plus supportable.
Et puis parfois on peut avoir recours à des anti-inflammatoires qui ont une action plus systémique, c’est-à-dire qu’on les prend en interne sous forme d’infusions, décoctions, teinture ou autre extrait liquide, gélules, etc. Et l’effet modulateur va se répandre dans tout le corps et nous aider à mieux gérer la situation. Là nous avons des plantes bien connues comme la reine des prés, l’écorce de saule, le gingembre, la boswellia, etc.
Parfois il y a présence de crampes qui provoquent des douleurs, donc on rajoute des plantes qui ont des propriétés antispasmodiques. Exemple de plantes antispasmodiques avec une action assez générique sur les muscles digestifs, ou de l’utérus : vous avez l’achillée millefeuille, la camomille matricaire. Donc on va essayer de combiner plusieurs propriétés en fonction de la zone, de l’intensité, s’il y a tensions et spasmes, etc.
Et je vais vous avouer quelque chose… si vous m’aviez demandé il y a 10 ans si on peut vraiment soulager une situation d'inflammation aiguë avec les plantes, j’aurais hésité et je vous aurais dit « probablement pas, les plantes sont surtout efficaces pour toute situation d'inflammation chronique ».
Je reconnais aujourd’hui que je m’étais trompé, j’ai pu observer encore et encore que les plantes, bien dosées et prises fréquemment lorsqu’il y a un problème aigu, peuvent vraiment bien fonctionner.
Là encore ne faites pas n’importe quoi, on passe par la case médecin d’abord, et vous expliquer ce que j’entends par « fréquemment et bien dosé » est définitivement hors contexte de cet article. Mais ça vous donne une idée sur le fait que lorsque la situation et aiguë, la prise typique qui consiste à prendre les plantes 2 fois par jour matin et soir, ça va être beaucoup trop limité. Il faudra prendre les plantes beaucoup plus régulièrement.
Donc ça, c’était pour l’inflammation aiguë. Lorsqu’on peut laisser faire le système, on laisse faire. Lorsqu’on a besoin de soulager sans bloquer, on peut le faire avec les plantes. Et au bout de quelques jours, en général, tout est rentré dans l’ordre.
L'inflammation chronique, un phénomène récent?
Passons maintenant à un sujet beaucoup plus délicat et beaucoup plus d’actualité, l’inflammation chronique.
C’est un concept qui a commencé à faire son apparition relativement tard dans les études scientifiques. Et c’est un type d’inflammation qu’on n’a probablement pas vu très souvent dans notre histoire en tant qu’animal sur cette planète. C’est relativement nouveau.
C’est une inflammation qu’on appelle de bas niveau, de bas grade, inflammation à bas bruit. Ce qui veut dire qu’elle s’établit dans notre corps d’une manière chronique, non-stop, mais qu’il n’y a pas les signes classiques Rubor, Calor, Dolor, Tumor.
L'inflammation chronique ne fait pas de bruit, et c’est ça qui est insidieux. On est constamment un peu enflammé et on ne le réalise même pas jusqu’à ce qu’il y ait assez de dommages pour que certains signes apparaissent.
Cette inflammation-là n’est absolument pas productive. Car c’est un signe que le corps essaie de réparer une zone qui n’est pas réparable, ou d’éliminer une toxicité qui n’est pas éliminable. Et surtout, que le système immunitaire est constamment provoqué… constamment excité avec certains déclencheurs qu’il faudra découvrir et éliminer.
A ma connaissance, il n’y a pas une maladie chronique dégénérative aujourd’hui pour laquelle l’inflammation chronique n’est pas impliquée. Cancer, maladies auto-immunes, maladies métaboliques comme le diabète, maladies cardiovasculaires, maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Regardez les études. Toutes ces maladies partagent un point commun, c’est l’inflammation chronique. Et là, vous allez me dire oui, d’accord, mais c’est normal, c’est la maladie chronique qui provoque l’inflammation chronique.
Inflammation chronique, avant ou après l'apparition de la maladie chronique?
C’est vrai, la maladie chronique provoque l’inflammation chronique. Mais est-ce qu’avant l’apparition de la maladie chronique, il n’y avait pas déjà cette inflammation chronique ?
La réponse est oui, c’est ce qu’on pense aujourd’hui. L’inflammation chronique était là d’abord et elle a participé au développement de cette maladie chronique. Du coup c’est quoi qui a provoqué cette inflammation chronique en premier lieu ? Ceci nous amène dans un grand débat qui est complexe.
Mais voici des pistes :
- Une inflammation chronique intestinale provoquée par des aliments irritants, alimentation industrielle bourrée de conservateurs par exemple, ou d’une manière individuelle avec toute la discussion autour des intolérances alimentaires qui est très importante aujourd’hui, longue discussion dont on ne va pas parler ici. Mais retenez : l’inflammation intestinale chronique peut provoquer une inflammation systémique chronique.
- Un déséquilibre du microbiote intestinal, donc un problème de flore intestinale. Si le système immunitaire ne reconnait plus le microbiote, que ce microbiote devient menaçant à cause de certaines souches bactériennes ou fongiques qui se développent en trop grand nombre, le système immunitaire est constamment en état d’excitation. Et donc inflammation chronique.
- Un déséquilibre des acides gras que nous consommons dans notre alimentation, avec une trop faible consommation d’acides gras oméga 3 par rapport aux oméga 6, ce qui favorise la production de cytokines pro-inflammatoire.
- Un niveau de stress élevé peut aggraver une inflammation chronique, car il nous met dans des états d’hyperréactivité inflammatoire. Ce qui est normal, le stress est fait pour être déclenché dans des situations où notre vie est en jeu, donc évidemment que le système immunitaire est hyper-réactif et prêt à s’enflammer à la moindre occasion. Eh oui, s’il y a danger et risque de blessure, il faut pouvoir réparer vite, coaguler vite. Sauf qu’aujourd’hui, on se stresse pour des situations qui n’ont rien à voir avec notre survie.
- Le sommeil est extrêmement important. Pour avoir une réaction inflammatoire équilibrée, il faut bien dormir, sinon le corps est en état de stress physiologique, ce qui va aggraver la situation.
- Une présence de toxines, de métaux lourds et autres substances agressives dans nos tissus. Exposition aux moisissures, etc. Vaste sujet de discussion.
- Un surpoids ou une obésité car les cellules adipeuses sécrètent des substances pro-inflammatoires.
- Un manque d’activité physique, car nous sommes faits pour bouger constamment et ceci est nécessaire pour nourrir nos cellules, faire circuler les nutriments, faire circuler le système lymphatique qui élimine les déchets.
- Une mauvaise hygiène buccale peut provoquer cette inflammation systémique, ceci a été démontré.
Le but est donc de passer en revue tous ces paramètres si on suspecte une inflammation chronique et d’agir dessus. Et je sais que cette liste fait un peu tourner la tête. Mais quand on y réfléchit, rien ne devrait nous surprendre dans cette liste. C’est nous qui l’avons créé en nous éloignant des règles de naturopathie qui existent maintenant depuis plusieurs millénaires.
Inflammation chronique et vieillissement
Comment savoir si on a ce problème d’inflammation chronique? Bon déjà, si on a une maladie chronique dégénérative, l’inflammation chronique est présente, ça c’est clair. Mais si on n’a pas de problème particulier, comment savoir ?
Tout à l’heure je vous disais que c’est une inflammation qui ne fait pas de bruit. Mais pas exactement. A partir d’un certain âge, on commence à avoir nos zones sensibles, nos zones affaiblies par la vie, et si par-dessus ces faiblesses locales il y a un terrain inflammatoire global, ça peut s’exprimer à ces endroits-là.
Quand on est jeune, il est possible qu’on passe des années avec ce type d’inflammations sans en avoir aucun signe. Mais lorsqu’on arrive… allez, on va dire à la quarantaine, alors ça commence à s’exprimer. D’ailleurs, les américains ont inventé un mot qui est « inflammageing », une contraction de « inflammation » et « ageing », donc inflammation + vieillissement (Ferrucci 2018).
Cela va finir par s’exprimer, peut être des petites douleurs dans les articulations des mains lorsqu’on se lève le matin et qu’on est un peu raide. Peut-être une inflammation chronique des gencives, ou des muqueuses respiratoires qui sont constamment enflammées avec un terrain allergique. Des problèmes de peau chroniques. Des problèmes digestifs chroniques. Chez moi, mes migraines peuvent se réveiller, car c’est l’un de mes points faibles. Etc.
Chacun pourrait faire son petit bilan.
Votre médecin pourra aussi vous aider avec un examen physique et une mesure de certains marqueurs sanguins, comme un dosage de la protéine C réactive ultra-sensible, et d’autres marqueurs dont je ne vais pas parler ici sinon ça va vite devenir très technique.
On devrait aussi faire un bilan de notre environnement – l’eau qu’on boit, l’a-t-on faite analyser, utilise-t-on un filtre efficace ? Présence de moisissures dans une maison très humide ? Présence de métaux lourds sur un lieu de travail ?
C’est une très grande réflexion de fond qui s’applique à la prévention d’à peu près toutes les maladies, et qui s’applique aussi lorsqu’on a une de ces maladies chroniques déclarées.
Calmer l'inflammation chronique
Que faire pour calmer une inflammation chronique ?
On va essayer d’éliminer le plus possible de déclencheurs dans notre vie quotidienne :
- Bouger, régulièrement, lentement, mais sûrement, marcher, déplacer des choses, soulever, couper du bois, jardiner. Tous les jours. Notre corps a besoin de ceci pour fonctionner, pour faire circuler, pour éliminer. Si vous regardez les structures veineuses ou lymphatiques par exemple, vous voyez qu’elles ont besoin d’activité musculaires. En particulier lorsque vous atteignez la 40’aine et les structures commencent à s’affaiblir si vous ne les utilisez pas. On veut stimuler la régénérescence plutôt que la dégradation et la perte de fonction. Et la science nous confirme que l’activité physique, adaptée à la personne, est l’une des interventions les plus efficaces pour calmer l’inflammation (ex : Ford, 2002 - Bruunsgaard , 2005)
- S’occuper du système digestif : microbiote, intolérances alimentaires avec des tests l’élimination et de réintroduction de certains aliments, équilibres des acides gras avec consommation d’acides gras oméga 3, calmer les inflammations digestives avec des plantes comme le curcuma, la camomille matricaire, le plantain, la reine des prés. Et n’oubliez pas que le système digestif commence dans la bouche, et les inflammations buccales chroniques ne sont pas normales.
- Réduire son exposition à la charge toxique qui se trouve dans l’environnement – eau, nourriture, mycotoxines, métaux lourds. Je sais, vaste sujet, et je suis loin d’avoir toutes les solutions ici.
- Ingérer assez d’antioxydants au travers d’une multitude de légumes et fruits de différentes couleurs, on dit les couleurs de l’arc en ciel. Tous ces pigments naturels sont très antioxydants, donc on veut du rouge, du jaune, de l’orange, du violet, du vert. Toutes les couleurs. Local, bio, etc. et les plantes fortement antioxydantes bien sûr. Ma favorite c’est le romarin, mais vous avez aussi le thé vert, et de nombreuses plantes aromatiques des jardins comme la menthe ou le basilic.
- Gérez votre stress. Si vous souffrez d’une maladie chronique dégénérative, je pense que vous avez remarqué que les périodes de stress rendent tous les symptômes beaucoup plus aigus et intenses. Le stress chronique, comme expliqué il y a quelques minutes, vous mets dans des états d’hyperexcitabilité inflammatoire. Il faut faire baisser les niveaux stress avec de l'activité physique, méditation, yoga, à voir en fonction de vos envies, et les plantes calmantes ou adaptogènes si nécessaire.
Des plantes pour l'inflammation chronique
Dernier point, introduire des plantes anti-inflammatoires qui ont une action systémique. Mais vous voyez comment j’ai mis ce point en dernier ?
Le problème aujourd’hui, c’est qu’on ne voudrait pas se remettre en question. On voudrait juste prendre des plantes anti-inflammatoires. Et je sais que c’est dur, vraiment très dur de remettre sa vie à plat, de tout déballer sur la table, tout ce merdier, pardonnez mon langage. Et de commencer à faire le tri. Je le sais, je l’ai fait dans ma vie, plusieurs fois, c’est dur de se détacher de certaines choses. Je continue de le faire régulièrement. Et je suis loin d’avoir fini. Mais il faut avancer un petit peu chaque année. Il faut faire ce travail itératif si on veut garder une santé solide aujourd’hui, vous savez de quoi je parle si vous avez démarré ce voyage.
Ceci étant dit, quelles sont les plantes anti-inflammatoires qui sont particulièrement adaptées aux inflammations chroniques ?
Je vous donne mes favorites : d’abord le curcuma, je continue de travailler avec, je continue d’être pleinement satisfait de ses propriétés, je ne suis absolument pas d’accord avec ceux qui disent que cette plante ne fonctionne pas si on ne l’a pas encapsulée dans des liposomes et standardisée d’une manière ou d’une autre. Voir mon coup de gueule sur le sujet.
Le gingembre est excellent. Je trouve que le romarin est très utile, à la fois anti-inflammatoire et antioxydante. J’aime beaucoup la reine des prés. J’aime beaucoup les feuilles de cassis. La partenelle aussi… Il y en a d’autres. Mais avec ces plantes, déjà on peut commencer à faire des mélanges en fonction de la situation.
Pourquoi ne pas faire, par exemple, un mélange à infusion avec :
- ¼ feuilles de cassis
- ¼ sommités fleuries de reine des prés
- ¼ partenelle
- ¼ menthe poivrée pour le goût, par exemple.
On utilise une eau à 85°C ici pour ne pas abîmer la reine des prés qui est fragile. Ou pour ceux qui aiment l’effet réchauffant du gingembre, une infusion moitié gingembre et moitié romarin pour rester dans le chaud. Etc, des tonnes de combinaisons possibles.
Inflammation chronique, traiter sur le (très) long terme
Est-ce qu’on va prendre ces plantes pendant une semaine et ensuite stopper ? Non, on est dans l’inflammation chronique ici. Donc on va faire une prise sur le long terme. En particulier lorsqu’on souffre de maladie chronique dégénérative justement. Ça va nous permettre de calmer la situation et de respirer un peu pour se poser les grandes questions et faire un bilan complet de notre hygiène de vie.
C’est la seule manière de venir à bout de l’inflammation chronique. C’est la seule manière de faire de la vraie prévention pour le futur, vraiment prendre le temps de se regarder en face, avec tous nos défauts, nos mauvaises habitudes, moi y compris, et commencer à taper dans la bute.
Voilà, on a passé en revue un concept absolument clé, l’inflammation chronique, et on a vu qu’une stratégie anti-inflammatoire avec les plantes était une partie absolument nécessaire de l’accompagnement de toute problématique chronique dégénérative, en parallèle avec une grande remise en question bien évidemment.
Inflammation chronique : références
Ford, Earl. (2002). Does Exercise Reduce Inflammation? Physical Activity and C-Reactive Protein Among U.S. Adults. Epidemiology (Cambridge, Mass.). 13. 561-8. 10.1097/01.EDE.0000023965.92535.C0.
Bruunsgaard H. Physical activity and modulation of systemic low-level inflammation. J Leukoc Biol. 2005 Oct;78(4):819-35. doi: 10.1189/jlb.0505247. Epub 2005 Jul 20. PMID: 16033812.
Ferrucci, L., Fabbri, E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol 15, 505–522 (2018). https://doi.org/10.1038/s41569-018-0064-2